アミロイド線維とは?

アミロイド原線維は、不溶性でプロテアーゼ活性に耐性のある糸状のタンパク質凝集体です。 線維を構成するタンパク質に応じて、アミロイド構造は脳、関節、膵臓などの体内のさまざまな部位に蓄積する可能性があります。 広範な遺伝的、病理学的、生化学的証拠は、組織内のアミロイド線維の蓄積が、アルツハイマー病、パーキンソン病、2型糖尿病、プリオン病などの多くの疾患に関与していることを示しています。 たとえば、アルツハイマー病の患者の脳は、ベータアミロイドタンパク質から形成されたアミロイド線維のプラークを示しています。

およそ30のタンパク質がヒトのアミロイド線維を形成します。 それらは関連しておらず、共通の構造やシーケンスの類似性を共有していません。 しかし、それらはすべて、通常のタンパク質の折り畳みパターンとは異なる方法で折り畳まれており、同じ構造が原線維のコアに常に見られます。 ヒト疾患でアミロイド線維を形成するタンパク質には、免疫グロブリン軽鎖、ゲルソリン、プロカルシトニン、ベータアミロイドタンパク質、血清アミロイドAタンパク質、ベータ2-ミクログロブリン、トランスサイレチン、プリオンタンパク質が含まれます。

関与するタンパク質に関係なく、アミロイド原線維には特徴的な構造特性、特にクロスベータシート四次構造があります。 単一のタンパク質がリボンに並んでリンクする長いフィラメントに構築されます。 これらのベータシートのスタックは、水素結合でしっかりと接続されており、フィブリルの長軸に対して垂直に走っています。

この特徴的な構造は、フィブリルのビルディングブロックによって運ばれる強い電荷に起因する可能性があります。 グルタミンが豊富な配列を持つタンパク質は、プリオン病やハンチントン病で重要です。 グルタミンは、アミドカルボニルと窒素の間に鎖内水素結合を形成することにより、ベータシート構造を補強することができます。 アルツハイマー病関連のβ-アメロイドタンパク質などの他のタンパク質では、疎水性の結合が構造を保持すると考えられています。

アミロイド原線維は、タンパク質の自己組織化の問題の結果であり、老化プロセスの結果であると思われます。 アミロイド構造によって引き起こされる疾患の大部分は、高齢患者に見られます。 かつて、アメロイド原線維は不活性であり、その形成中に細胞障害性の毒性中間体が細胞障害を引き起こすと考えられていました。 しかし、研究は、特に短い断片に断片化された場合、繊維自体が実際に有毒であることを示しています。 繊維が細胞にどのように毒性を示すのか、なぜ短い繊維がより有毒であるのかは正確にはわかっていませんが、1つの可能性は、それらの小さいサイズが細胞に入りやすくすることです。

これらのフィブリルは、電子顕微鏡で観察すると、特徴的な真っ直ぐな枝分かれのない外観をしています。 通常、蛍光色素、染色偏光測定、円偏光二色性、またはフーリエ変換赤外分光法を使用して間接的に識別されます。 X線回折分析を使用して、特徴的な散乱回折信号によりクロスベータスパイン構造の存在を直接判定することができます。

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